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Universidad de Valencia

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Tratamiento de vitamina D en el crecimiento de los miomas uterinos

Investigador principal: Hortensia Ferrero
Técnico: Alicia Quiñonero




 

 

Descripción
El mioma uterino es el tumor benigno más común en mujeres en edad reproductiva, afectando a más de un 25% [1, 2]. Están formados por células musculares lisas derivadas del miometrio y una matriz extracelular rica en colágeno, fibronectina y proteoglicanos que contribuye a la expansión tumoral, dando lugar a una capsula fascicular bien definida dentro del miometrio. Se caracteriza por su dependencia a estrógenos y progesterona, por lo que un aumento de estas hormonas está asociado con su crecimiento. Aunque el principal tratamiento de los miomas uterinos es la cirugía, ya sea miomectomia o histerectomía, la inhibición de la secreción de estrógenos y progesterona mediante los agonistas de la GnRH (aGnRH) es ampliamente utilizado [3, 4], porque reduce de forma rápida y significativa el tamaño de los miomas (35-65%).
 
Se ha descrito que la desregulación en la vía de señalización Wnt/β-Catenina es un denominador común en una amplia variedad de tumores [5-7], entre ellos los miomas uterinos. Varios trabajos sugieren que la inhibición de dicha vía en las células de mioma disminuye el crecimiento y proliferación de las mismas [8], por lo que la vía Wnt/β-Catenina podría ser una prometedora diana para nuevas terapias en el tratamiento médico del mioma uterino. En este sentido, se ha observado que estrógenos y progesterona activan la vía de señalización Wnt/β-Catenina en las células de mioma, la cual aumenta la proliferación y diferenciación celular provocando el crecimiento del tumor [9]. Esto explicaría por qué estrógenos y progesterona son los principales activadores del crecimiento de miomas uterinos. En base a estos hallazgos nosotros sugerimos que la inhibición de estrógenos y progesterona mediante el uso de aGnRH inhibiría la vía de señalización Wnt/β-catenina y con ello el tamaño de los miomas. Sin embargo, los aGnRH no pueden ser administrados más de 3-6 meses debido a los efectos secundarios asociados, tales como la osteoporosis [10, 11]. Aunque el uso de aGnRH produce una reducción del tamaño de los miomas del 47% [12], se ha descrito que 6 meses después de cesar el tratamiento prácticamente el 100% de los miomas han revertido a su tamaño original [13]. Es por ello que debe de desarrollarse una nueva estrategia de tratamiento a largo plazo. 
  
Recientemente se ha demostrado que existe una correlación negativa entre el déficit de vitamina D y la presencia de miomas, por lo que a menor nivel sérico de vitamina D mayor es el riesgo de presentar miomas uterinos [15,16], sugiriendo que la vitamina D podría jugar un papel muy importante en su desarrollo. Además se ha descrito que la vitamina D, concretamente su metabolito activo 1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25[OH]2D3), no solo contribuye a la homeostasis del calcio sino también a regular la proliferación y diferenciación celular por ser un importante inhibidor de la vía de señalización Wnt/β-catenina en las células de cáncer [14] y células de mioma in vitro [17] y provoca una reducción del tamaño del mioma in vivo [18]. Esto sugiere que la vitamina D podría estar inhibiendo la proliferación y diferenciación de las células de mioma a través de la vía de señalización Wnt/β-catenina. Así pues, la vitamina D podría ser empleada sola o como método de co-tratamiento para terapias que no pueden ser aplicadas más de 6 meses debido a sus efectos secundarios, como es el caso de los aGnRH, y de esta manera controlar a largo plazo el tamaño del mioma y los síntomas asociados.
 
Con el fin de determinar los potenciales efectos del tratamiento con Vitamina D sola o en combinación con los aGnRH sobre el crecimiento de los miomas, nosotros aislamos células de mioma procedentes de muestras de tejido miomatoso y células de miometrio normal y las cultivamos in vitro con los distintos tratamientos, solos o en combinación: vitamina D, aGnRH, inhibidor de Wnt (sFRP1). Posteriormente, evaluamos la apoptosis, proliferación y diferenciación celular con el fin de determinar si la vitamina D actúa a través de la vía de señalización Wnt/β-catenina. Además, determinaremos in vivo si la vitamina D sola o en combinación con los aGnRH inhibe la proliferación y diferenciación celular a través de la vía de señalización Wnt/β-catenina y con ello disminuye el tamaño del mioma uterino tanto en ratas las cuales presentan miomas como en ratones a los cuales se los implantamos.
 
 

Figura 1: Representación esquemática del mecanismo de represión de la vía Wnt/β-catenina por la Vitamina D en células de mioma. La vitamina D ejerce sus efectos a través de la activación de su receptor celular, receptor de vitamina D (RVD), el cual se une a la β-catenina y de esta forma inhibe la unión de esta al factor de transcripción TCF y con ello inhibe la expresión de los genes diana implicados en proliferación del ciclo celular, metabolismo, migración y diferenciación.

 

 

 

 

 

 

 

Bibliografía
1. Cramer SF, et al. Am J Clin Pathol. 1990;94(4):435-8
2. Buttram VC, et al. Fertil and Steril. 1981;36(4):433-45
3. Bulun SE. N Engl J Med. 2013;369(14):1344-55
4. Parker JD, et al. Fertil Steril. 2007;88(1):39-46
5. Barker N, et al. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:997-1014
6. Grigoryan T, et al. Genes Dev. 2008;22:2308-41
7. Shitashige M, et al., Cancer Sci 2008;99:631-7
8. Ono M, et al., Fertil Steril. 2014;101(5):1441-9
9. Ono M, et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(42):17053-8
10. Stewart EA. Lancet 2001;357(9252):293-8
11. Manyonda I, et al. BJOG. 2004;111(2):95-102
12. Donnez J, et al. N Engl J Med. 2012;366(5):421-32
13. Friedman AJ. Fertil Steril. 1989;51(3):526-8
14. Larriba MJ, et al., Cancers. 2013;5(4):1242-60
15. Sabry M, et al. Int J Womens Helath. 2013;5:93-100
16. Baird DD, et al., Epidemiology. 2013;24(3):447-53
17. Blauer M, et al., Fertil Steril. 2009;91(5):1919-25
18. Halder SK, et al., Biol Reprod. 2012;86(4):116