Proteómica Endometrial
Proteómica Endometrial

(Francisco Dominguez)

En la actualidad, para valorar el estado del endometrio de una mujer se dispone de técnicas poco objetivas como la valoración histológica...

Células madre endometriales y miometriales
Células madre endometriales y miometriales

 (Dra. Irene Cervelló Alcaraz)

La capacidad excepcional de regeneración del tejido endometrial humano, que se renueva mensualmente y que puede hacerlo durante toda la vida...

Células madre testiculares
Células madre testiculares

(Dr. Carlos Simón)

Los espermatozoides se generan en las gónadas masculinas adultas a partir de una pequeña población de células precursoras germinales...

Receptividad Endometrial
Receptividad Endometrial

(Dr. Felipe Vilella)

El endometrio es el tejido superficial que recubre las paredes del útero. En humanos, este tejido sufre modificaciones morfológicas y fisiológicas a lo largo del ciclo menstrual y es finalmente desechado al acabar el mes, momento en que se inicia un nuevo ciclo y...

Endometriosis
Endometriosis

(Francisco Domínguez)

La endometriosis es uno de los trastornos ginecológicos crónicos benignos más frecuentes en la mujer, la cual puede causar infertilidad. 

Hiperestimulación Ovárica
Hiperestimulación Ovárica

(Dr. Antonio Pellicer Martínez)

Durante los ciclos de reproducción asistida y con el fin de obtener un mayor número de ovocitos se administran gonadotrofinas....

Viabilidad embrionaria
Viabilidad embrionaria

 (Francisco Domínguez)

El método, prácticamente único, utilizado para seleccionar los embriones más viables y con mayor potencial implantatorio en Fecundacion In Vitro ...

Reprogramación
Reprogramación

 (José V. Medrano)
La infertilidad es un problema que afecta al 15% de parejas en edad reproductiva en Europa. Entre las diversas ...

 

Epigenética de la Reproducción
Epigenética de la Reproducción

(Dr. Carlos Simón)

La implantación embrionaria consiste en la adhesion del embrión competente al epitelio luminal del endometrio....

Tratamiento de vitamina D en el crecimiento de los miomas uterinos
Tratamiento de vitamina D en el crecimiento de los miomas uterinos

 El mioma uterino es el tumor benigno más común en mujeres en edad reproductiva, afectando a más de un 25% ...

Endometrial Database
Endometrial Database

Universidad de Valencia

EDB is a service of Fundacion IVI, sponsored by University of Valencia (SPAIN)


Hiperestimulación Ovárica

Investigador

Investigador Principal: Prof. Antonio Pellicer Martínez
Investigador: Dr. Raúl Gómez
Becario predoctoral: Hortensia Ferrero
Financiación Obtenida: SAF2008-03546


Descripción de la investigación

 

REJUVENECIMIENTO OVÁRICO Y OPTIMIZACIÓN DE LA RESERVA.

En la actualidad, un 15% de las parejas Europeas presenta problemas de infertilidad y por lo tanto necesita recurrir a Técnicas de Reproducción Asistida (TRA) para conseguir ser padres. En Europa, la edad  a la que las mujeres deciden ser madres, se ha retrasado considerablemente debido a los profundos cambios socioeconómicos que ha experimentado nuestra sociedad, siendo por tanto la edad una de las principales causas de la infertilidad, pues es bien sabido que afecta negativamente tanto a la calidad como a la cantidad de ovocitos.  Este grupo de mujeres conocidas  como Bajas Respondedoras (BR), representa entre 9-24% de las pacientes subsidiarias de TRA y en muchos casos, la donación de ovocitos es la única opción disponible. Por tanto, es necesario desarrollar estrategias para regenerar los ovarios dañados o envejecidos de pacientes mayores y BR con el fin de mejorar su potencial reproductivo. En este contexto, nuestro objetivo es activar los folículos primordiales durmientes aún presentes en el ovario de BR así como rejuvenecer el nicho ovárico para que éste sea capaz de sostener el crecimiento folicular mediante las siguientes estrategias.

  • Auto-trasplante ovárico de células madre: Pretendemos inducir rejuvenecimiento ovárico mediante auto-trasplante de células madre en el ovario de mujeres con una dotación ovárica limitada (BR). Estudios previos sugieren que el trasplante de médula ósea (TMO) produce efectos positivos sobre los ovarios dañados e incrementa la posibilidad de que los folículos durmientes ya presentes, o células somáticas del nicho ovárico, se beneficien de la influencia ejercida por las  células o de factores de crecimiento derivados de la médula ósea. Este hecho explicaría los casos de embarazo tras TMO en pacientes estériles debido a tratamientos oncológicos previos.
  • Fragmentación ovárica para la activación folicular en pacientes BR: Aunque el mecanismo responsable sigue siendo desconocido, se ha descrito que la fragmentación del tejido ovárico juega un papel crucial favoreciendo el desarrollo folicular. La fragmentación tisular es una manera efectiva y fácil de inhibir la ruta Hippo: provoca cambios en la tensión intracelular, llevando a la polimerización de actina. Este hecho interrumpe la ruta Hippo y promueve el crecimiento y supervivencia celular al incrementar la expresión de genes relacionados con la señalización en matriz extracelular e inhibidores de la apoptosis. Esta cascada de señalización da lugar a la activación folicular y la generación de ovocitos maduros. En este contexto, llevaremos a cabo un ensayo clínico en BR para evaluar si la fragmentación de tejido ovárico incrementa el número de folículos antrales.

Figura 1. Representación esquemática de las aproximaciones científicas utilizadas en nuestro propósito de conseguir un Rejuvenecimiento Ovárico.

DESARROLLO DE MÉTODOS BÁSICOS PARA INCREMENTAR LA SEGURIDAD EN LA PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD FEMENINA.

 

La supervivencia tras el cáncer en la infancia y la adolescencia se ha incrementado hasta tasas >85%. Por tanto, los efectos secundarios del tratamiento oncológico,  como la preservación de la fertilidad (PF), son cada vez más reclamados y necesarios, principalmente  en mujeres. Las patologías malignas más frecuentes son el cáncer de mama (CM) y la leucemia aguda (LA).

Actualmente, se emplean varios métodos para la PF, pero por el momento la criopreservación de corteza ovárica y posterior Ortotrasplante (OT), una vez superado el cáncer, es el único método que ha demostrado  ser exitoso en términos de embarazo y nacimiento de niños sanos. El principal  problema que presenta el OT es la posibilidad  el tejido ovárico, en el momento de la congelación, esté contaminado con  células malignas que  puedan ser reintroducidas en el momento del OT.

Este proyecto está organizado en varios subproyectos de trabajo con el objetivo de mejorar los métodos de diagnostico en los tejidos  criopreservados e incluir nuevos formas de tratamiento para evitar la reimplantación de cáncer.

SP1- Detección de enfermedad metastática oculta en tejido ovárico de pacientes con CM. Con el objetivo de evaluar la seguridad de la criopreservación de tejido ovárico y su posterior trasplante en mujeres con CM, hemos diseñado un panel de detección metastática basado en métodos moleculares capaz de detectar la metástasis oculta mediante PCR a tiempo real con una sensibilidad del 90% y una especificidad del 100%. Diseñado este panel, ahora pretendemos emplearlo para analizar tejido ovárico de mujeres con CM que se han realizado PF para asegurar la ausencia de células malignas.

SP2- Detección de metástasis oculta en pacientes con LA. Siguiendo el diseño experimental del SP1, pretendemos detectar en pacientes con LA  la existencia de una posible  contaminación de las células  (granulosa y ovocitos) mediante el uso de  marcadores moleculares de la enfermedad con el objetivo de poder ofrecer la vitrificación de ovocitos como alternativa para  la PF

SP3- Nuevas alternativas de PF para pacientes con cáncer hematológico. La dexametasona ha sido propuesta como posible agente anti-leucémico para tratar la corteza ovárica de pacientes jóvenes con LA. Para evaluar si es capaz de eliminar la contaminación con células malignas en corteza ovárica,  después tratar in vitro el tejido ovárico, lo hemos trasplantado en un modelo animal inmunodeficiente. Tras este estudio preliminar, queremos determinar la mínima cantidad de células malignas capaz de desarrollar tumores así como evaluar la validez de los modelos animales utilizados en este campo.

SP4- Activación in vitro, crecimiento y maduración de folículos primordiales de pacientes oncológicas. Desarrollaremos un nuevo método que pueda emplearse en cualquier tipo de malignidad, incluyendo CM y LA, el cual consistirá en la activación de folículos primordiales  obtenidos del tejido cortical ovárico mediante la incubación de los mismos con inhibidores de PTEN. Tras ello, se evaluaran tres condiciones diferentes para conseguir el crecimiento de los folículos activados in vitro: cultivo folicular en medio suplementado, geles de alginato suplementados con células madre del tejido adiposo, y armazones de ovarios menopáusicos obtenidos mediante decelularización y suplementados con células madre. La elección del método óptimo para obtener ovocitos fertilizables libres de enfermedad se realizará teniendo en cuenta distintos parámetros: el crecimiento folicular (evaluación de la morfología), la función folicular (determinación de la producción de esteroides y otras proteínas) y competencia ovocitaria (evaluación de  la formación del huso y de marcadores moleculares de maduración ovocitaria en humanos).

 

SP5- Estrategias de estimulación ovárica en pacientes con CM. Pretendemos evaluar los efectos de la estimulación ovárica controlada en el perfil molecular e histológico del tumor. Además evaluaremos el seguimiento clínico.

 

Proyectos cieníficos
  • Ayudas económicas para el Desarrollo de Estudios de Investigación Clínica La Fe. Activación folicular mediante fragmentación ovárica en pacientes bajas respondedoras. 2014-2016
  • PROMETEO 2014 – FASE II. Ayudas para la realización de proyectos de I+D para grupos de investigación de excelencia. Nuevos métodos seguros de preservación de la fertilidad femenina en pacientes oncológicas. IP Pellicer A. 2014-2017.
  • Proyecto de Investigación en Salud. PI13/02353. Mejora de la seguridad y nuevas estrategias en Preservación de la Fertilidad en pacientes oncológicas. 
  • Fundación Dexeus Salud de la Mujer, Becas para la investigación clínica  2013. Comparación de la viabilidad folicular tras la aplicación de 3 métodos de separación medular previo a criopreservación ovárica. 
  • PROYECTOS DE I+D PARA GRUPOS DE INVESTIGACIÓN EMERGENTES GV/2014/115 por el ministerio de educación de la Comunidad Valenciana. Detection of occult metastatic disease in ovarian tissue of women with breast cancer: development of more specific methods to confirm previous findings.  
  • Contrato post-doctoral Sara Borrell ISCIII-Ministerio español de Economía CD11/0292.
  • Subprograma de Proyectos de Investigación Fundamental, MICCIN- Gobierno de España. SAF2011-30031-C02-01. Development of new methods to improve security in Fertility Preservation. 
  • Ayudas Complementarias para Proyectos de I+D de la Conselleria d’Educació, Generalitat Valenciana ACOMP/2013.
  • Ayudas Complementarias para Proyectos de I+D de la Conselleria d’Educació, Generalitat Valenciana ACOMP/2012.
 
Artículos Publicados
  • Fertility preservation for age-related fertility decline. Donnez J, Dolmans MM, Pellicer A, Diaz-Garcia C, Ernst E, Macklon KT, Andersen CY. Lancet. 2015 Feb 7;385(9967):506-7. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60198-2.
  • Ovary transplantation: to activate or not to activate. Kawamura K, Cheng Y, Sun YP, Zhai J, Diaz-Garcia C, Simon C, Pellicer A, Hsueh AJ. Hum Reprod. 2015 Nov;30(11):2457-60. doi: 10.1093/humrep/dev211. Epub 2015 Sep 6
  • New methods to improve the safety assessment of cryopreserved ovarian tissue for fertility preservation in breast cancer patients. Rodríguez-Iglesias B, Novella-Maestre E, Herraiz S, Díaz-García C, Pellicer N, Pellicer A. Fertil Steril. 2015 Sep 30. pii: S0015-0282(15)01763-X. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.08.009. [Epub ahead of print]
  • Short-Term PTEN Inhibition Improves In Vitro Activation of Primordial Follicles, Preserves Follicular Viability, and Restores AMH Levels in Cryopreserved Ovarian Tissue From Cancer Patients. Novella-Maestre E*, Herraiz S*, Rodríguez-Iglesias B, Díaz-García C, Pellicer A. PLoS One. 2015 May 29;10(5):e0127786. doi: 10.1371/journal.pone.0127786. eCollection 2015.
  • Single site laparoscopy for fertility preservation: a cohort study. Núñez Valera MJ, Padilla Iserte P, Higueras García G, Herraiz S, Rubio JM, Romeu Villarroya M, Pellicer A, Díaz-García C. J Minim Invasive Gynecol. 2015 Feb;22(2):291-6. doi: 10.1016/j.jmig.2014.10.018. Epub 2014 Oct 29.
  • The artificial ovary: any new step is a step forward. Díaz-García C, Herraiz S. Fertil Steril. 2014 Apr;101(4):940. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.01.057. Epub 2014 Mar 6. 
  • Improving ovarian tissue cryopreservation for oncologic patients: slow freezing versus vitrification, effect of different procedures and devices. Herraiz S, Novella-Maestre E, Rodríguez B, Díaz C, Sánchez-Serrano M, Mirabet V, Pellicer A. Fertil Steril. 2014 Mar;101(3):775-84. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.11.016. Epub 2013 Dec 17.
  • Restoration of ovarian activity and pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue: a review of 60 cases of reimplantation. Donnez J, Dolmans MM, Pellicer A, Diaz-Garcia C, Sanchez Serrano M, Schmidt KT, Ernst E, Luyckx V, Andersen CY. Fertil Steril. 2013 May;99(6):1503-13. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.03.03
Trabajos presentados en conferencias internacionales
  • American Society Reproductive Medicine (ASRM) 2015 Annual Meeting. Baltimore, Oct 2015. Díaz-García C., Herraiz S., Such E., Andrés M., Mayordomo E., Sanz J. and Pellicer A. Evaluation of anti-leukemic in vitro treatment with dexamethasone of ovarian cortex prior to transplantation
  • 62nd Annual Meeting of the Society for Reproductive Investigation. San Francisco, USA, March 2015. Herraiz S; Díaz-García C; Novella-Maestre E; Rodriguez-Iglesias B; Monterde M; Pellicer A. Genomic, Proteomic and Phosphorylation Profiles of PTEN-Akt Pathway in Previously Cryopreserved Ovarian Cortex from Cancer Patients Undergoing Follicular In Vitro Activation.
  • Freezing of oocytes, embryos and ovarian tissue: focus on fertility management and fertility preservation. Brussels, Belgium. Jan 2015.  Herraiz S; Díaz-García C; Novella-Maestre E; Rodriguez-Iglesias B, Pellicer A. Genomic expression and phosphorylation profiles of PI3K-Akt pathway in ovarian cortex from cancer patients undergoing follicular in vitro activation with a PTEN inhibitor. Oral communication
  • Freezing of oocytes, embryos and ovarian tissue: focus on fertility management and fertility preservation. Brussels, Belgium. Jan 2015 .  Díaz-García  Herraiz S; Such E; Andrés M; Barragán E; Martin I; Novella-Maestre E; Sanz J; Pellicer A. Evaluation of anti-leukemic in vitro treatment with Dexamethasone of ovarian cortex prior to transplantation. Oral communication
  • Freezing of oocytes, embryos and ovarian tissue: focus on fertility management and fertility preservation. Brussels, Belgium. Jan 2015.  Susana Monzó; Sonia Herraiz; Sonia Lozano; Antonio Pellicer; César Díaz-García. Optimizing ovarian tissue quality before cryopreservation: evaluation of three medulla separation methods on stromal and follicular viability. Oral communication. 
  • 30th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction (ESHRE). Germany, 29 Jun-2 July 2014. E. Novella-Maestre, B. Rodriguez-Iglesias, S. Herraiz, A. Verdeguer, A. Pellicer, M.M. Andrés Gonadal effects of acute leukaemia treatment in prepubertal girls. O235 ORAL PRESENTATION
  • 30th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction (ESHRE). Germany, 29 Jun-2 July 2014. S. Lozano, S. Herráiz, S. Monzó, A. Pellicer, C. Díaz-García Optimizing ovarian tissue quality prior to cryopreservation for fertility preservation - effects of mechanical separation on cell damage.
  • 3rd  International Society Fertility Preservation (ISPF) World Congress.  Herraiz S. Vitrification: New insights 
  • 29th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction (ESHRE). London-UK, 7-10 July 2013. Herraiz, S; Novella-Maestre,E; Rodriguez-Iglesias,B; Díaz-García, C; Mirabet, V and Pellicer, A. Cryopreservation of primordial follicles from human ovarian tissue after slow-rate freezing or vitrification and xenografting. 
  • 29th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction (ESHRE). London-UK, 7-10 July 2013. Novella-Maestre, E.; Herraiz, S.; Rodriguez-Iglesias, B; Díaz, C. and Pellicer, A.  Activation of primordial follicles in vitro preserves the follicular viability and restores the AMH levels in cryopreserved ovarian tissue. Poster.
  • 29th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction (ESHRE). London-UK, 7-10 July 2013. Rodriguez-Iglesias, B.; Herraiz, S.; Novella-Maestre, E.; Díaz, C.; Vera, F. and Pellicer, A. Safety assessment of ovarian cryopreservation by molecular techniques in Breast Cancer Patients
  • 60th Annual Scientific Meeting of the Society of Gynaecologic Investigation. Orlando, USA. Mar 2013. Herraiz S,  Rodriguez B, Díaz C,  Santaballa A, Vera F Rosello E , Sánchez-Serrano M, Pellicer A.  New Molecular Markers To Detect Occult Metastases In Ovarian Cortex From Breast Cancer Patients.
  • 28th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction (ESHRE). - Istanbul, Turkey, 1-4 July 2012. S. Herraiz1, E. Novella-Maestre2, A. Pellicer3. Improving ovarian tissue cryopreservation: slow freezing vs. vitrification, effect of different procedures and devices.  ORAL PRESENTATION
  • 28th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction (ESHRE). Istanbul, Turkey, 1-4 July 2012.  E. Novella-Maestre1, S. Herraiz2, J.M. Vila3, A. Pellicer3. Effect of antiangiogenic treatment on peritoneal endometriosis-associated nerve fibers. ORAL PRESENTATION
  • 59th Annual Scientific Meeting of the Society of Gynaecologic Investigation. Mar 2012, San Diego, USA.  Sonia Herraiz, Patricia Blanco, César Díaz, Patrocinio Polo, José M Rubio, Antonio Pellicer, Edurne Novella-Maestre. In vitro activation of cryopreserved ovarian cortex follicles from oncologic patients. ORAL PRESENTATION