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La implantación embrionaria consiste en la adhesion del embrión competente al epitelio luminal del endometrio....

Endometrial Database
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Universidad de Valencia

EDB is a service of Fundacion IVI, sponsored by University of Valencia (SPAIN)


estudio epigenético de la receptividad endometrial

Investigador Principal: Prof. Carlos Simón

Técnicos de Laboratorio: Alicia Quiñonero y Sebastian Martinez

Estudio epigenético de la receptividad endometrial y de la decidualización.

Multitud de cambios producidos durante el ciclo menstrual se deben a cambios epigenéticos. La adquisición del estado receptivo y la posterior decidualización del endometrio está asociado con cambios transcripcionales y post-transcripcionales controlados por las distintas modificaciones epigenéticas como la metilación del ADN, la modificación de las histonas o los ARNs no codificantes. Imagen modificada de Munro et al, 2010. Molecular Human Reproduction.

La implantación embrionaria consiste en la adhesion del embrión competente al epitelio luminal del endometrio seguido de la penetración del mismo y del estroma subyacente. Poco se conoce sobre la regulación de este proceso, pero se sabe que dos tercios de los fallos de implantación se deben a defectos en la receptividad del endometrio [1]. Los fallos de implantación pueden tener consecuencias más allá de la infertilidad, como es la restricción del crecimiento intrauterino, la preeclampsia, los nacimientos prematuros o el aborto. Un requisito imprescindible para que se produzca la adhesión embrionaria es la transdeterminación del endometrio de un estado “pre-receptivo” a “receptivo” [2]. El epitelio luminal adquiere su receptividad gracias a la acción de las hormonas esteroideas femeninas, progesterona y estradiol. Las células estromales que rodean el lugar de implantación embrionaria sufren un proceso de diferenciación definido como decidualización, esencial para el correcto desarrollo del embarazo.  Este proceso conlleva cambios morfológicos, genéticos y bioquímicos dirigidos por los receptores de estrógeno y progesterona. La función de del tejido materno diferenciado o decidua es dirigir la invasión trofoblástica, promover la formación de vasos sanguíneos y formar la placenta [3]. Defectos durante este proceso predispone a la aparición de complicaciones durante el embarazo como las mencionadas anteriormente. La transdeterminación del endometrio “pre-receptivo” a “receptivo” y la decidualización se han estudiado extensamente a nivel transcripcional y proteómico, tras lo cual se conoce que genes se encentran diferencialmente expresados durante estos procesos [4-6]. A pesar de toda esta información aun desconocemos los mecanismos moleculares y funcionales, lo que dificulta la identificación de las anomalías moleculares responsables de los defectos de implantación y decidualización.

La epigenética estudia las alteraciones en la función génica que son heredables duranter la mitosis o la meiosis y que no conllevan cambios en la secuencia de ADN [7]. Las modificaciones epigenéticas tienen como resultado alteraciones en la estructura de la cromatina controlando la expresión génica durante el desarrollo de un organismo y su desregulación está asociada a la aparición de enfermedades como el cancer [8]. Estos cambios epigenéticos pueden venir mediados por la metilación del ADN, la modificación de las histonas o los ARN no codificantes. La metilación del ADN consiste en la incorporación de un grupo metilo al anillo de la citosina creando la metil-citosina mediado por las DNA Metiltransferasas (DNMTs). La metilación del ADN es un importante mecanismo de regulación génica implicado en la impronta génica, la inactivación del cromosoma X o el envejecimiento. En mamíferos la metilación del ADN ocurre principalmente en los dinucleótidos citosinas-fosfatos-guaninas (CpGs) y preferiblemente en las regiones ricas de CpGs situadas en el extermo 5´ de los genes, conocidas como las islas CpGs [9].  La metilación en las islas CpGs cercanas a los promotores génicos está relacionada con la represión transcripcional. Alteraciones en el perfil de metilación está asociado a la aparición de enfermedades como el cancer debido a la desregulación de determinados oncogenes y genes supresores de tumores [10].
Los microRNAs (miRNAs) son secuencias pequeñas, de 22 nucleótidos, de ARN no codificante que funcionan como represores postranscripcionales endógenos [11]. Los miRNAs se unen al 3´UTR de los ARNm diana mediante complementariedad de secuencia e inhiben su función por represión translacional y/o degradación del ARNm [12]. Un miRNA es capaz de regular a mas de 100 genes diana y se cree que más de el 30% del genoma esta regulado por los miRNAs. Los miRNAs se expresan de manera diferencial dependiendo del tejido y regulan multitud de procesos como la diferenciación, proliferación o la apoptosis [11]. La desregulación de la expresión de los miRNAs está ligado enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas, cancer [13] y enfermedades asociadas a la reproducción como la endometriosis o el cancer endometrial [14].
Es lógico pensar que los cambios funcionales que suceden en el endometrio a lo largo del ciclo menstrual (receptividad endometrial, decidualización…) estén regulados por la metilación del ADN, la modificación de las histonas y/o los miRNAs.

En nuestro laboratorio llevamos a cabo 2 líneas de investigación:

  1. Control epigenético de la receptividad endometrial: Para ello estamos analizando los cambios a nivel de metilación del ADN y de expresión de los miRNAs que controlan la receptividad endometrial.
  2. Control epigenético de la decidualización: Al igual que en el primer punto estamos analizando los cambios a nivel de metilación de ADN y de expresión de los miRNAs que se suceden durante este proceso.  Para ello, en nuestro laboratorio hemos puesto a punto un sistema in vitro de decidualización de las células endometriales mediante la administración de estradiol y progesterona que nos permite estudiar en detalle el control epigenético de este proceso.

Referencias:

  1. Simon, C., et al., Cytokines and embryo implantation. J Reprod Immunol, 1998. 39(1-2): p. 117-31.
  2. Dey, S.K., et al., Molecular cues to implantation. Endocr Rev, 2004. 25(3): p. 341-73.
  3. Ramathal, C.Y., et al., Endometrial decidualization: of mice and men. Semin Reprod Med, 2010. 28(1): p. 17-26.
  4. Horcajadas, J.A., et al., Uterine receptivity and the ramifications of ovarian stimulation on endometrial function. Semin Reprod Med, 2007. 25(6): p. 454-60.
  5. Dominguez, F., et al., Proteomic analysis of the human receptive versus non-receptive endometrium using differential in-gel electrophoresis and MALDI-MS unveils stathmin 1 and annexin A2 as differentially regulated. Hum Reprod, 2009. 24(10): p. 2607-17.
  6. Garrido-Gomez, T., et al., Modeling Human Endometrial Decidualization from the Interaction between Proteome and Secretome. J Clin Endocrinol Metab, 2010.
  7. Berger, S.L., et al., An operational definition of epigenetics. Genes Dev, 2009. 23(7): p. 781-3.
  8. Feinberg, A.P., Phenotypic plasticity and the epigenetics of human disease. Nature, 2007. 447(7143): p. 433-40.
  9. Bird, A.P., et al., Non-methylated CpG-rich islands at the human alpha-globin locus: implications for evolution of the alpha-globin pseudogene. EMBO J, 1987. 6(4): p. 999-1004.
  10. Berdasco, M. and M. Esteller, Aberrant epigenetic landscape in cancer: how cellular identity goes awry. Dev Cell, 2010. 19(5): p. 698-711.
  11. Ambros, V., The functions of animal microRNAs. Nature, 2004. 431(7006): p. 350-5.
  12. Brodersen, P. and O. Voinnet, Revisiting the principles of microRNA target recognition and mode of action. Nat Rev Mol Cell Biol, 2009. 10(2): p. 141-8.
  13. Singh, S.K., et al., MicroRNAs--micro in size but macro in function. FEBS J, 2008. 275(20): p. 4929-44.
  14. Teague, E.M., C.G. Print, and M.L. Hull, The role of microRNAs in endometriosis and associated reproductive conditions. Hum Reprod Update, 2010. 16(2): p. 142-65.
  15. Nordengren, J., et al., Differential localization and expression of urokinase plasminogen activator (uPA), its receptor (uPAR), and its inhibitor (PAI-1) mRNA and protein in endometrial tissue during the menstrual cycle. Mol Hum Reprod, 2004. 10(9): p. 655-63.